药品上市许可转让相关问题解析

作者:胡晓华 杨慧

观点

一、源起

1984年,我国第一部《药品管理法》出台,首次从法治角度规范了药品的全链条管理。随着社会经济和药品产业的发展,《药品管理法》先后经历了一次全面修订和两次部分修正,并于2019年进行了第二次系统性、结构性重大修改。2019年第二次全面修订以前,《药品管理法》明确规定生产新药或者已有国家标准的药品,须经国务院药品监督管理部门批准,并发给药品批准文号;药品生产企业在取得药品批准文号后,方可生产该药品。因此,实践中,药品批准文号只颁发给药品生产企业,仅允许药品生产企业获取药品批准文号并生产相关药品。而药品研发机构和科研人员由于无法取得药品批准文号,只能将相关药品技术转让给药品生产企业,即行业内俗称的“卖青苗”,严重束缚了药品创新和研发人员的积极性。

为推进药品评审制度改革,鼓励药品创新,提升药品质量,全国人大常委会于2015年11月4日发布了《关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》(简称“《试点决定》”),授权国务院在北京、天津、河北等十个省、直辖市开展药品上市许可持有人制度试点,允许药品研发机构和科研人员取得药品批准文号,对药品质量承担相应责任,试点期限为三年。2018年10月26日全国人大常委会发布《关于延长授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点期限的决定》,将前述三年试点期限延长一年。

经过试点和经验总结,2019年新修订完成的《药品管理法》正式将药品上市许可持有人(英文名称“Marketing Authorization Holder”)制度写入法律,明确药品上市许可持有人可以是取得药品注册证书的企业或药品研制机构等,药品上市许可持有人既可以自行生产药品,也可以委托药品生产企业生产,并明确规定经国务院药品监督管理部门批准,药品上市许可持有人可以转让药品上市许可。至此,从法律层面正式确立了我国的药品上市许可持有人制度,很多闲置的药品注册证书也由此被重新盘活,并在医药行业内掀起了药品上市许可转让的新浪潮。

二、药品上市许可转让制度简述

根据《药品管理法(2019修订)》,自2019年12月1日起,凡持有药品注册证书(药品批准文号、进口药品注册证、医药产品注册证)的企业或者药品研制机构为药品上市许可持有人,药品上市许可持有人依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性负责。

根据《药品管理法(2019修订)》和《药品注册管理办法(2020修订)》的相关规定,经国务院药品监督管理部门批准,药品上市许可持有人可以转让药品上市许可;转让药品上市许可的,应当以补充申请方式申报,经国家药品监督管理局药品审评中心(简称“药审中心”)批准后实施。受让方应当具备保障药品安全性、有效性和质量可控性的质量管理、风险防控和责任赔偿等能力,履行药品上市许可持有人义务。

三、药品上市许可转让流程及申请材料

(一)药品上市许可转让流程

根据《药品上市后变更管理办法(试行)》(国家药品监督管理局公告2021年第8号,简称“《变更办法》”)、《药品注册管理办法》的相关规定,境内生产药品的上市许可转让流程如下:

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境外持有人之间变更的,由变更后持有人向药审中心提出补充申请。药审中心在规定时限内作出是否同意变更的决定,同意变更的,核发药品补充申请通知书,药品批准文号和证书有效期不变。

已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的,应当由境内申请人按照药品上市注册申请的要求和程序提出申请,相关药学、非临床研究和临床研究资料(适用时)可提交境外生产药品的原注册申报资料,符合要求的可申请成为参比制剂。具体申报资料要求由药审中心另行制定。

(二)药品上市许可转让申请材料

根据《变更办法》、《药品上市许可持有人变更申报资料要求》及《国家药监局关于发布已上市化学药品变更事项及申报资料要求的通告》(国家药品监督管理局通告2021年第15号)的相关规定,药品上市许可持有人主体变更,应提交以下资料:

序号

资料名称

备注说明

1

药品注册证书等复印件

包括申报药品历次获得的批准文件(药品注册证书、药品补充申请批件、药品再注册批件),相应文件应当能够清晰说明该品种完整的历史演变过程和目前状况。

2

证明性文件

境内生产药品,应当提交有关变更前后药品上市许可持有人的《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照的复印件,以及药品上市许可持有人变更协议原件(涉及商业秘密的应当隐去)

境外生产药品,境外持有人指定中国境内的企业代理相关药品注册事项的,应当提供授权委托文书及公证、认证文书,并附中文译本;中国境内注册代理机构的营业执照复印件。

境外生产药品,应当提交有关国家或地区主管部门出具的允许药品上市许可持有人变更的证明文件,以及公证、认证文书,并附中文译本。

3

申请人承诺(如需)

仅变更药品上市许可持有人的,受让方对拟转让药品的生产场地、处方、生产工艺、质量标准等应当与原药品一致、不发生变更的承诺

4

其他

国家药监局规定的其他文件

四、药品上市许可转让重点关注问题

(一)受让方为药品研发机构,如何取得药品生产许可证书

根据《药品生产监督管理办法》、《药品管理法》相关规定,药品上市许可持有人可以自行生产药品,也可以委托药品生产企业生产。委托他人生产制剂的药品上市许可持有人,不仅应当具备《药品生产监督管理办法》规定的条件[1],还应与符合条件的药品生产企业签订委托协议和质量协议,将相关协议和实际生产场地申请资料合并提交至药品上市许可持有人所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门,按照规定申请办理药品生产许可证。

但如果受让方为药品研发机构,又不持有任何药品注册证书,则不属于法律明文规定的药品上市许可持有人,将无法按照前述规定,通过委托生产的方式取得药品生产许可证。如无法取得药品生产许可证,就无法满足受让药品上市许可的受让条件。那么,在此种特殊情形下,药品研发机构仍然无法通过受让的方式取得药品上市许可,成为药品上市许可持有人。如何打破这种尴尬局面,目前法律尚无明文规定。

根据我们匿名向广东省及北京市药品监督管理局电话咨询结果,广东省药监局的接待人员认为如受让方为药品研发机构,且不持有任何药品注册证书,而转让方同时为药品上市许可持有人和药品生产企业的,受让方可以说明情况,通过转让方授权的方式,使用转让方的生产地址,先行申请办理药品生产许可证,取得药品生产许可证后,再向药审中心申请办理药品上市许可转让手续,经药审中心审批同意,受让方取得药品上市许可后,作为新的药品上市许可持有人,则委托原转让方继续负责药品的生产事宜;北京药监局的接待人员并未对此问题予以电话答复,建议当事主体持相关资料前往主管部门现场沟通。

鉴于我国药品上市许可转让在立法和实践上尚处于初始阶段,对于现行法规尚未明确规定的具体实操问题,建议转让双方结合项目的实际情况,提前与所在地药品监督管理局及药审中心做现场沟通和确认,在项目转让方案可行性基本确认的前提下,再开展相关具体工作,包括但不限于签署交易文件、配合提供相关资料、办理审批手续等,以最大限度降低潜在法律风险。

(二)转让方为国有企业时,是否需要进场交易

根据《企业国有资产交易监督管理办法》的相关规定,企业国有资产交易应当在依法设立的产权交易机构中公开进行,办理资产评估手续,并以经核准或备案的评估结果为基础确定产权转让价格,法律法规另有规定的除外,其中,国有资产交易主要包括企业产权转让、企业增资及企业资产转让行为。企业资产转让行为,通常指企业一定金额以上的生产设备、房产、在建工程以及土地使用权、债权、知识产权等资产的对外转让。

可见,药品上市许可转让,即药品注册证书(药品批准文号、进口药品注册证、医药产品注册证)的转让,并不属于法定的企业国有资产转让范畴。根据我们电话咨询北京产权交易所、上海联合产权交易所意见,前述产权交易机构尚无药品上市许可挂牌出售的操作先例,但如果转让方自主愿意通过挂牌出售流程,该等产权交易机构也可以承接此类业务。

基于上述,我们理解,现有法律法规并不禁止国有企业通过产交所转让药品上市许可,国有企业如拟转让所持药品上市许可,需要结合交易的具体情况、国有企业的内部监管要求及审计、评估机构的意见,综合判定是否需要进场交易。

(三)药品上市许可转让完成后,如何规范转让双方的权利义务关系

经药品主管部门审批同意,完成药品上市许可转让手续后,转让方即不再作为药品上市许可持有人,无需再承担药品上市许可持有人义务,受让方将成为新的药品上市许可持有人,需要按照《药品管理法》的相关规定,履行药品上市许可持有人的相关义务。

原则上,药品上市许可转让完成后,转让双方将不再有任何权利义务关系。但是,当受让方为药品研发机构、转让方为药品生产企业时,因受让方不具备药品生产能力,在取得药品上市许可后,通常还需要委托转让方作为受托方,继续负责上市药品的生产事宜。此时,转让双方的权利义务关系,在药品上市许可转让的基础上,还蕴含着药品委托生产的权利义务关系。

因此,转让双方在拟签署的《药品上市许可转让协议》中,除明确双方权利义务关系及药品上市许可持有人义务转移,还应注就药品委托生产事宜进行适当约定,明确办理委托生产相关手续,并以附件的形式或在适当的时候,另行签署《委托生产协议》《质量协议》,明确双方后续在药品委托生产过程中的权利义务关系。

(四)药品转让过程中,仅持有人变更,生产场地、生产工艺等其他事项均未发生变更的,在持有人变更获得批准后是否需要药品生产质量管理规范的符合性检查

根据《药品上市后变更管理办法(试行)》及官方政策解读,药品上市许可持有人的质量管理体系变更是影响药品质量的重要因素之一,对于委托生产情形,药品上市许可持有人变更后,虽然药品生产场地、生产工艺等未发生变更,但药品上市许可持有人的质量管理体系发生了变更,变更后的药品上市许可持有人能否在原药品生产场地上按照GMP要求,持续稳定的生产出与原药品质量和疗效一致的药品并承担药品全生命周期的主体责任事关公众用药安全。因此,即使药品生产场地、生产工艺等均未发生变更,变更后的药品上市许可持有人及药品生产企业均应满足药品生产质量管理规范的符合性检查要求,转让的药品在通过药品生产质量管理规范的符合性检查,符合产品放行要求后,方可上市销售。

 



注释:

[1] 《药品生产监督管理办法》规定,委托他人生产制剂的药品上市许可持有人,应当具备下列条件:

(一)有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人,法定代表人、企业负责人、生产管理负责人(以下称生产负责人)、质量管理负责人(以下称质量负责人)、质量受权人及其他相关人员符合《药品管理法》《疫苗管理法》规定的条件;

(三)有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员;

(五)有保证药品质量的规章制度,并符合药品生产质量管理规范要求。


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