新GCP、民法典等新规下对于严重不良事件的责任分析

作者:胡晓华 张曦予

观点

2003年发布施行的原《药物临床试验质量管理规范》(“原GCP”)在实施17年后已逐渐不再适应药物临床试验领域的飞速发展,2020年4月23日,国家药监局、国家卫生健康委联合发布了新修订的《药物临床试验质量管理规范》(“新GCP[1]”,已于2020年7月1日施行)。相比较原GCP,新GCP可谓旧貌换新颜,总体框架和章节内容上做出了大幅度地调整和增补,其中包括对严重不良事件(亦简称“SAE[2]”)相关定义的调整并加强申办者在此方面的评估和报告义务等规定。本文结合新GCP及民法典相关规定,对药物临床试验中的严重不良事件责任问题予以分析。

 

(一)    新GCP对于SAE相关定义的调整

定义

GCP

GCP

不良事件

指受试者接受试验用药品后出现的所有不良医学事件,可以表现为症状体征、疾病或者实验室检查异常,但不一定与试验用药品有因果关系

指病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件,但并不一定与治疗有因果关系。

严重不良事件

指受试者接受试验用药品后出现死亡、危及生命、永久或者严重的残疾或者功能丧失、受试者需要住院治疗或者延长住院时间,以及先天性异常或者出生缺陷等不良医学事件。

指临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。

药物不良反应

药物不良反应,指临床试验中发生的任何与试验用药品可能有关的对人体有害或者非期望的反应。试验用药品与不良事件之间的因果关系至少有一个合理的可能性,即不能排除相关性。

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可疑且非预期严重不良反应(“SUSAR[3]”)

指临床表现的性质和严重程度超出了试验药物研究者手册、已上市药品的说明书或者产品特性摘要等已有资料信息可疑并且非预期的严重不良反应

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新GCP同时增加了对“药物不良反应”的定义,从定义上来看,“不良事件”与“药物不良反应”的区别在于:“不良事件”不要求事件与试验用药品之间有因果关系,仅要求两者之间有时间上前后相继的关系,即事件是受试者接受试验用药品后出现的。而构成“药物不良反应”则要求事件与试验用药品之间有合理可能性的因果关系。

考虑到药物不可预知的风险,新GCP同时增加了“可疑非预期严重不良反应”(“SUSAR”)。新GCP中,对于安全性报告,由原GCP的研究者发现严重不良事件后及时报告申办者、临床试验机构、伦理委员会、药品监督管理部门和卫生健康主管部门,调整为研究者向申办者报告严重不良事件,由申办者进行评估,再将评估后的可疑且非预期严重不良反应,快速报告给所有参加临床试验的研究者及其所在临床试验机构、伦理委员会,并上报给国家药品监督管理部门和卫生健康主管部门。

(二)    药物临床试验中的法律主体及其法律关系

1、法律主体

在临床试验法律关系中,一般包括申办者、药物临床试验机构、受试者三方主体,具体来说:

(1)申办者,指负责临床试验的发起、管理和提供临床试验经费的个人、组织或者机构,实践中一般为医药企业。

(2)药物临床试验机构,是指具备相应条件,按照GCP和药物临床试验相关技术指导原则等要求,开展药物临床试验的机构。根据《药物临床试验机构管理规定》,药物临床试验机构应为具有医疗机构执业许可证,二级甲等以上资质的医疗机构,并取得药物临床试验机构备案。

(3)受试者,指参加一项临床试验,并作为试验用药品的接受者,包括患者、健康受试者。

新GCP第四十条规定,申办者与研究者和临床试验机构签订的合同,应当明确试验各方的责任、权利和利益,以及各方应当避免的、可能的利益冲突。合同的试验经费应当合理,符合市场规律。申办者、研究者[4]和临床试验机构应当在合同上签字确认。此处需要留意的是,研究者虽然在合同上签字,但并不是临床试验中的法律关系的一方主体。在(2017)粤01民终268号纠纷案中,广东省广州市中级人民法院明确指出“广医二院的研究者徐恩虽然也在《临床试验协议》作为研究者一方签名,但徐恩并不因此与广医二院、乔治公司之间成立药物临床试验合同关系”。

2、法律关系

(1)受试者与药物临床试验机构

目前,在我国的司法实践中,法院一般认为在临床试验中,受试者与药物临床试验机构之间成立医疗服务合同关系及药物临床试验合同关系。在(2017)粤01民终268号物临床试验合同纠纷案中,法院认为在药物临床试验关系中,受试者不仅与开展药物试验研究的医疗机构之间存在医疗服务合同及药物临床试验合同关系,也同时与申办者之间成立药物临床试验合同关系。

(2)申办者与受试者

在临床试验操作中,《知情同意书》一般由受试者与药物临床试验机构签署,但《知情同意书》一般会列明临床试验用药来源哪个制药公司(即申办者)。因此,受试者同意参与临床试验在事实上与申办者之间建立了药物临床试验合同关系。在倪化宾与北京大学第一医院等合同纠纷案中,法院认为,本案所涉及药物试验的申办者为麒麟制药公司,虽然知情同意书是北大医院与倪化宾签署,但从授权委托书、临床试验协议以及知情同意书的内容来看,实际是麒麟制药公司委托北大医院进行药物临床试验,诺思格公司、北大医院只是受托方,倪化宾作为受试者,与麒麟制药公司形成药物临床试验合同关系。

(3)申办者与药物临床试验机构

根据新GCP,在临床试验开展前,申办者应当与研究者和临床试验机构等所有参加临床试验的相关单位签订合同,明确各方职责,并在合同中注明申办者的对于试验的监查和稽查。申办者和临床试验机构即成立临床试验研究协议关系。

(三)    临床试验不良事件责任分析

1.   适用法律法规

事项

民法典

GCP

告知义务

1008条:为研制新药、医疗器械或者发展新的预防和治疗方法,需要进行临床试验的,应当依法经相关主管部门批准并经伦理委员会审查同意,向受试者或者受试者的监护人告知试验目的、用途和可能产生的风险等详细情况,并经其书面同意。

18条:在临床试验和随访期间,对于受试者出现与试验相关的不良事件,包括有临床意义的实验室异常时,研究者和临床试验机构应当保证受试者得到妥善的医疗处理,并将相关情况如实告知受试者。研究者意识到受试者存在合并疾病需要治疗时,应当告知受试者,并关注可能干扰临床试验结果或者受试者安全的合并用药。

事项

GCP

GCP

补偿义务

43条:申办者应对参加临床试验的受试者提供保险,对于发生与试验相关的损害或死亡的受试者承担治疗的费用及相应的经济补偿。申办者应向研究者提供法律上与经济上的担保,但由医疗事故所致者除外。

39条:申办者应当采取适当方式保证可以给予受试者和研究者补偿或者赔偿。

(一)申办者应当向研究者和临床试验机构提供与临床试验相关的法律上、经济上的保险或者保证,并与临床试验的风险性质和风险程度相适应。但不包括研究者和临床试验机构自身的过失所致的损害。
 
(二)申办者应当承担受试者与临床试验相关的损害或者死亡的诊疗费用,以及相应的补偿。申办者和研究者应当及时兑付给予受试者的补偿或者赔偿。
 
(三)申办者提供给受试者补偿的方式方法,应当符合相关的法律法规。
 
(四)申办者应当免费向受试者提供试验用药品,支付与临床试验相关的医学检测费用。

事项

侵权责任法

民法典

医疗损害责任

54条:患者在诊疗活动中受到损害,医疗机构及其医务人员有过错的,由医疗机构承担赔偿责任。

55条:医务人员在诊疗活动中应当向患者说明病情和医疗措施。需要实施手术、特殊检查、特殊治疗的,医务人员应当及时向患者说明医疗风险、替代医疗方案等情况,并取得其书面同意;不宜向患者说明的,应当向患者的近亲属说明,并取得其书面同意。医务人员未尽到前款义务,造成患者损害的,医疗机构应当承担赔偿责任。

1218条:患者在诊疗活动中受到损害,医疗机构及其医务人员有过错的,由医疗机构承担赔偿责任。

1219条:医务人员在诊疗活动中应当向患者说明病情和医疗措施。需要实施手术、特殊检查、特殊治疗的,医务人员应当及时向患者具体说明医疗风险、替代医疗方案等情况,并取得其明确同意;不能或者不宜向患者说明的,应当向患者的近亲属说明,并取得其明确同意。医务人员未尽到前款义务,造成患者损害的,医疗机构应当承担赔偿责任。

 

2.   责任分析

从上述适用法律法规,可以看出临床试验不良事件中责任主体主要包括:申办者与药物临床试验机构。两者的具体责任内容主要包括:

(1)申办者对受试者补偿义务

新GCP规定了申办者承担受试者与临床试验相关的损害或死亡的诊疗费用的义务,以及相应的补偿义务,该规定与原GCP基本相同。如果受试者在临床试验中受到损害,申办者应依据《知情同意书》和GCP的规定向受试者进行补偿。

申办者承担该补偿义务是基于与受试者之间的药物试验合同法律关系,该补偿义务不以申办者存在过错为前提。在临床试验中保障受试者权益的主要措施之一是知情同意书。在参加临床试验前,研究者或其代表应向受试者说明临床试验的详细情况,并由受试者签署知情同意书,明示同意加入临床试验。在知情同意书中一般会写明申办者承诺如果受试者遭受与临床试验相关的损害时,其会向受试者支付医药费并提供相应的经济补偿。

(2)药物临床试验机构的医疗损害责任

医疗机构在药物临床试验研究中扮演临床试验机构的角色,在对受试者进行诊疗的过程中,使用正在进行临床试验的药物,通过对受试者对临床反应进行研究,以验证该药物的安全性和有效性。临床试验行为究其本质,实际也是诊疗活动。

根据《民法典》第1218条规定:患者在诊疗活动中受到损害,医疗机构及其医务人员有过错的,由医疗机构承担赔偿责任。

新GCP第39条第(一)项明确规定:申办者应当向研究者和临床试验机构提供与临床试验相关的法律上、经济上的保险或者保证,并与临床试验的风险性质和风险程度相适应。但不包括研究者和临床试验机构自身的过失所致的损害。

受试者通常在临床试验前或过程中接受药物临床试验机构的诊断与治疗,故受试者可基于前述《民法典》规定,以医疗损害责任纠纷为由起诉药物临床试验机构。但在实务中要追究临床试验机构的赔偿责任,其前提是临床试验机构与研究者在诊疗活动中存在过错,且过错与损害后果之间存在因果关系,法院一般会委托司法鉴定机构或医学会作出鉴定。

(四)    补偿责任的范围

《民法典》第1179条规定:侵害他人造成人身损害的,应当赔偿医疗费、护理费、交通费、营养费、住院伙食补助费等为治疗和康复支出的合理费用,以及因误工减少的收入。造成残疾的,还应当赔偿辅助器具费和残疾赔偿金;造成死亡的,还应当赔偿丧葬费和死亡赔偿金。但目前对于补偿金额的计算尚没有统一标准,实践中多数法院参考《最高人民法院关于审理人身损害赔偿案件适用法律若干问题的解释》中的标准予以确定。

(五)    影响补偿金额的主要因素

发生严重不良事件后,根据相关法律法规和司法案例,影响申办者对受试者或其家属补偿金额范的主要因素包括:

(1)  严重不良事件与临床试验之间的参与度大小,尤其是在无法排除受试者原发疾病病情转归因素时,补偿金额可以相应减少。

(2)  尽管补偿责任的承担,不以申办者存在过错为前提,但申办者、临床试验机构以及研究者在临床试验中有无违反法律规定或侵犯受试者知情权的情形,均可能成为补偿责任大小的影响因素。

(3)  受试者自身疾病可能的存活时间,如果不使用试验药物,受试者可能的存活时间,可能影响受试者在死亡情况下的死亡赔偿金的计算。

目前新GCP中关于申办者补偿义务的规定较为笼统,缺乏具体要求。实践中申办者在何种情况下需要向受试者进行补偿以及补偿金额计算的问题往往引发争议,导致补偿迟迟难以落实。期待后续政策立法能对申办者承担补偿义务的条件以及补偿金额的计算做更细化的规定,以对实践中相关纠纷的解决提供指引。

 



注释:


[1] GCP是Good Clinical Practice的缩写。

[2] SAE是Serious Adverse Event的缩写。

[3] SUSAR是Suspicious and Unexpected Serious Adverse Reactions的缩写。

[4] 研究者,指实施临床试验并对临床试验质量及受试者权益和安全负责的试验现场的负责人。根据《药物临床试验机构管理规定》药物临床试验机构是药物临床试验中受试者权益保护的责任主体,药物临床试验机构取得备案的条件包括“具有掌握药物临床试验技术与相关法规,能承担药物临床试验的研究人员;其中主要研究者应当具有高级职称并参加过3个以上药物临床试验”。在实践中,研究者通常是作为临床试验机构的医院的执业医生,一般情况下双方存在劳动关系。


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