与时俱进,推陈出新——新《药品注册管理办法》亮点解读

作者:医药及医疗健康团队

观点

我国药品管理的核心法律体系由“一法、一例、四办法”构成,即《药品管理法》《药品管理法实施条例》《药品生产监督管理办法》《药品注册管理办法》《药品流通监督管理办法》及《药品经营许可证管理办法》。2019年12月1日,新《药品管理法》正式实施,标志着我国药品管理进入一个法制新时代。此后,一众从事临床试验、药品注册或药品资产交易等相关领域的研发及制药企业都对药品管理法项下配套规则的更新拭目以待。

2020年1月15日,国家市监总局审议通过新修订《药品生产监督管理办法》,着重体现了对药品生产环节的监督管理;1月22日,新修订《药品注册管理办法》亦正式发布,两办法将同时于2020年7月1日起实施。此外,根据国家市监总局《2020年立法工作计划》,下一步将持续推进《药品管理法实施条例》的修订,并加快《药品流通监督管理办法》《药品经营许可证管理办法》等药品配套规章的修订。

作为新时代药品管理法的核心配套办法之一,新修订《药品注册管理办法》(以下简称“《办法》”)的出台可说是万众瞩目,《办法》深入贯彻“四个最严”[1]的中央精神,遵循药品注册的科学规律,对药品注册及相关规定进行了实操层面的细化,将药品注册审评审批制度改革成果固化为具体的注册程序和要求,为建立以审评为主导,检验、核查、监测与评价为支撑的药品注册管理体系提供了法治保障。那么,《办法》修订背景是什么?引入了哪些新的理念和制度?又在哪些方面推陈出新?本文将带领读者一探究竟。

修订背景

自2015 年以来,国务院先后印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》等重要文件,部署推进药品上市许可持有人制度试点、优先审评审批等一系列改革举措,对药品审评审批工作的理念和具体审评工作流程都进行了重大调整。2019 年6月、8 月,全国人大常委会先后审议通过《疫苗管理法》和新修订《药品管理法》,两部法律全面实施药品上市许可持有人制度,建立了药物临床试验默示许可、附条件批准、优先审评审批等一系列管理制度。

药品审评审批工作中鼓励创新、突出申请人和上市许可持有人责任主体地位、优化审评审批程序、加快“好药新药”上市的特征愈发明显。而现行《药品注册管理办法》颁布于2007年,已不适应新颁布及修订的法律、药品审评审批制度改革的要求,以及科学进步和医药行业快速发展的需要,故有必要进行全面修订。

据此,国家药监局于2017年以来先后组织起草了四次《药品注册管理办法(征求意见稿)》并向社会公开征意,本次《办法》正式稿贯彻新颁布及修订法律的要求,吸纳了药品审评审批制度改革成果,同时,考虑到药品注册管理中的具体技术要求将结合技术发展不断调整完善,在规章中不宜作具体规定,故后续将以配套文件、技术指导原则等形式发布,更好地体现药品研发注册的科学规律。

本次《办法》都有哪些值得重点关注的亮点,有哪些鼓励药物研制和创新的新举措呢?

修订亮点

本次《办法》明确了近些年药品审评审批制度改革新举措,例如药品上市许可持有人制度、药物临床试验默示许可、优先审评审批、原辅包和制剂关联审评审批等新制度,同时,引进了药品注册现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查同步实施等新理念。

据此,我们将《办法》中值得关注的亮点总结如下:

1、落实上位法要求

办法将新《药品管理法》《疫苗管理法》与《中医药法》纳入总则,以《药品管理法》有关药品研究创制、药物临床试验、药品注册审评审批等一系列规定为基础架构,融入《疫苗管理法》、《中医药法》中有关对疫苗、中药注册的特殊要求,形成包括疫苗、中药在内的药品注册审评审批规定的部门规章,全面落实上位法要求。

2、调整药品注册分类

原《药品注册管理办法》将药品分为新药、仿制药和进口药品进行分类注册管理,此分类方式忽略了化学药、生物制品和中药的特性差异,对不同药品采用了相同的注册监管要求。新《办法》将药品注册按照中药、化学药和生物制品等进行分类注册,其中各类药品的注册又根据创新程度进一步细分为创新药、改良型新药、仿制药等。对于中药、化学药和生物制品的细化分类和相应申报资料要求,将由国家药监局根据注册药品的产品特性、创新程度和审评管理需要组织制定。

根据《办法》,药品注册具体分类如下:

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《办法》首次提出了中药创新药和改良型新药的分类,将中医药从过去单纯的传统经典药方和中医药理论原有范围中扩展开来,为中医药与现代医药学的衔接搭建了重要通道。同时,《办法》不再区分进口药品和国内生产药品,而是规定境外生产药品的注册申请同样按照上述药品的细化分类和相应的申报资料要求执行,为我国医药产业融入全球供应链体系奠定基础。新的药品注册分类将有利于科研机构与研制单位明确研发方向,确立填补临床空白,实现有效替代的研发目标。

3、明确各级监管部门职责

现行《药品注册管理办法》中对药品注册过程中药品监督管理机构的职能和决策机制仅作概括性规定,为避免职责不清,申请资料流转机制不明,《办法》明确规定了国家药监局各部门以及药品注册涉及的各药品专业技术机构的职责。

根据《办法》,各主管部门及专业技术机构职责如下:

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此外,《办法》明确规定地方药品监督管理部门负责行政区域内境内生产药品再注册申请的受理、审查和审批,药品上市后变更的备案、报告事项管理等工作[2]。此举是对新一轮药品监管机构改革以后,对地方药品监督管理部门的注册管理职责进一步进行的细化和补充,有助于加强药品的研发监管力量,将对药品研究质量的提高和药品研究环节秩序的规范起到积极促进作用。

更重要的是,药品注册审评审批是保证药品安全有效的监管源头,因此,明确相应事项的职责主体,不仅便于审评审批工作的衔接,更利于责任清晰,有助于审评审批质量的提高和出现问题时进行责任追究。

4、优化药品上市注册制度

(1)细化申请程序

《办法》明确将药物临床试验申请和药品上市许可申请区分开来,并分别就二者的申请流程、审批时限及有关要求进行了规定。

1) 药物临床试验申请

根据《办法》,药物临床试验是指以药品上市注册为目的,为确定药物安全性与有效性在人体开展的药物研究。药物临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验、Ⅳ期临床试验以及生物等效性试验。根据药物特点和研究目的,研究内容包括临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验和上市后研究。

药物临床试验申请人提交药物临床试验申请,由药品审评中心进行审评并决定是否批准,获得批准开展药物临床试验的申请人为药物临床试验申办者。

药物临床试验申请具体流程如下:

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此外,《办法》对开展药物临床试验的以下要求亦需注意:

申请人拟开展生物等效性试验[3]的,应当按照要求在药品审评中心网站完成生物等效性试验备案后,按照备案的方案开展相关研究工作。

获准开展药物临床试验的药物拟增加适应症(或者功能主治)以及增加与其他药物联合用药的,申请人应当提出新的药物临床试验申请,经批准后方可开展新的药物临床试验;

获准上市的药品增加适应症(或者功能主治)需要开展药物临床试验的,应当提出新的药物临床试验申请。

申办者应当定期在药品审评中心网站提交研发期间安全性更新报告,对于药物临床试验期间出现的可疑且非预期严重不良反应和其他潜在的严重安全性风险信息,申办者应当及时向药品审评中心报告。

药物临床试验期间,发现存在安全性问题或者其他风险的,申办者应当及时调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验,并向药品审评中心报告。

药物临床试验应当在批准后三年内实施。药物临床试验申请自获准之日起,三年内未有受试者签署知情同意书的,该药物临床试验许可自行失效;仍需实施药物临床试验的,应当重新申请。

申办者应当在开展药物临床试验前在药物临床试验登记与信息公示平台登记药物临床试验方案等信息。药物临床试验期间,申办者应当持续更新登记信息,并在药物临床试验结束后登记药物临床试验结果等信息。

2) 药品上市许可申请

申请人在完成支持药品上市注册的药学、药理毒理学和药物临床试验等研究,确定质量标准,完成商业规模生产工艺验证,并做好接受药品注册核查检验的准备后,提出药品上市许可申请,药品审评中心对已受理的药品上市许可申请进行审评,综合审评结论通过的,批准药品上市,发给药品注册证书,申请人取得药品注册证书后为药品上市许可持有人。

药品上市许可申请具体流程如下:

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此外,《办法》对药品上市许可申请的以下规定亦需注意:

仿制药、按照药品管理的体外诊断试剂以及其他符合条件的情形,经申请人评估,认为无需或者不能开展药物临床试验[4],符合豁免药物临床试验条件的,申请人可以直接提出药品上市许可申请。豁免药物临床试验的技术指导原则和有关具体要求,将由药品审评中心制定公布。

申报药品拟使用的药品通用名称,未列入国家药品标准或者药品注册标准的,申请人应当在提出药品上市许可申请时同时提出通用名称核准申请,药品上市许可申请受理后,通用名称核准相关资料转药典委,药典委核准后反馈药品审评中心;

申报药品拟使用的药品通用名称,已列入国家药品标准或者药品注册标准,药品审评中心在审评过程中认为需要核准药品通用名称的,应当通知药典委核准通用名称并提供相关资料,药典委核准后反馈药品审评中心。

药品上市许可申请审评期间,发生可能影响药品安全性、有效性和质量可控性的重大变更的,申请人应当撤回原注册申请,补充研究后重新申报。

(2)落实关联审评审批制度

在优化药品上市注册制度方面,《办法》的又一个亮点是关联审评审批制度。根据《办法》,关联审评审批是指药品审评中心在审评药品制剂注册申请时,对药品制剂选用的化学原料药、辅料以及直接接触药品的包装和容器进行关联审评。

关联审评审批制度起始于国务院2015年8月发布的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》,其中强调“简化药品审批程序,完善药品再注册制度。实行药品与药用包装材料、药用辅料关联审批,将药用包装材料、药用辅料单独审批改为在审批药品注册申请时一并审评审批”,新《药品管理法》要求“国务院药品监督管理部门在审批药品时,对化学原料药一并审评审批,对相关辅料、直接接触药品的包装材料和容器一并审评,对药品的质量标准、生产工艺、标签和说明书一并核准”。

《办法》对以上要求进行了操作性、程序性细化,设立专节对关联审评审批进行了规定。此举不仅减少了原料药、辅料、药包材的专有审批事项,有利于节省监管资源,更加强了药品制剂选用的化学原料药、辅料、药包材之间的关联性对其安全性、有效性影响的审评,实现了对药品注册审评审批程序的优化,体现了对药品注册规律的遵循和运用。

(3)同步实施“核”“检”程序

根据《办法》,药品注册核查是指为核实申报资料的真实性、一致性以及药品上市商业化生产条件,检查药品研制的合规性、数据可靠性等,对研制现场和生产现场开展的核查活动,以及必要时对药品注册申请所涉及的化学原料药、辅料以及直接接触药品的包装材料和容器生产企业、供应商或者其它受托机构开展的延伸检查活动。药品审评中心根据申报注册的品种、工艺、设施、既往接受核查情况等因素,基于风险决定是否启动药品注册生产现场核查。

《办法》明确,对于创新药、改良型新药以及生物制品等,应当进行药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查。对于仿制药等,根据是否已获得相应生产范围药品生产许可证且已有同剂型品种上市等情况,基于风险进行药品注册生产现场核查、上市前药品生产质量管理规范检查。需要上市前药品生产质量管理规范检查的,由药品核查中心协调相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门与药品注册生产现场核查同步实施。

实践中,药品注册生产现场核查与其药品生产质量管理规范检查内容交叉且场所一致,但长期以来二者一直分别进行,造成周期长且检查中有关部门缺乏沟通交流、互认和对同一事项检查尺度把握不统一等问题,甚至出现不一致或矛盾的检查结论。同时,亦造成企业需进行多头准备,重复接受检查的情况。

本次《办法》明确规定需要上市前药品生产质量管理规范检查的,与药品注册生产现场核查同步实施,此举对于提高核查质量和效率,加强药品注册与药品上市后监管的有机衔接具有积极的意义,同时亦减轻了企业负担,缩短了检查周期,使药品上市进程得以加快。

5、设立加快上市通道

本次《办法》为了鼓励药品创新,增设“药品加快上市注册程序”章节,对基于不同情形而需要加快上市进程的药物设置了突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序和特别审批程序四个差异化的加快上市通道,有针对性地进行了加快上市注册审批制度的设计,对于符合条件的药物按规定给予药品审评中心交流指导,上市后提交补充申请和缩短审评时限等不同的政策支持,显著提高了相关程序执行过程中的可操作性,对于鼓励我国创新药物研发,加快新药上市具有重要的推动作用。

经梳理,四个加快上市通道的具体适用情形、适用程序、相关政策支持及要求如下:

项目

突破性治疗药物程序

附条件批准程序

优先审评审批程序

特别审批程序

适用情形

药物临床试验期间,用于防治严重危及生命或者严重影响生存质量的疾病,且尚无有效防治手段或者与现有治疗手段相比有足够证据表明具有明显临床优势的创新药或者改良型新药等,申请人可以申请适用突破性治疗药物程序。

药物临床试验期间,符合以下情形的药品,可以申请附条件批准:

· 治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品,药物临床试验已有数据证实疗效并能预测其临床价值的;

· 公共卫生方面急需的药品,药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的;

· 应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国家卫生健康委员会认定急需的其他疫苗,经评估获益大于风险的。

药品上市许可申请时,以下具有明显临床价值的药品,可以申请适用优先审评审批程序:

· 临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的创新药和改良型新药;

· 符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格;

· 疾病预防、控制急需的疫苗和创新疫苗;

· 纳入突破性治疗药物程序的药品;

· 符合附条件批准的药品;

· 国家药品监督管理局规定其他优先审评审批的情形。

在发生突发公共卫生事件的威胁时以及突发公共卫生事件发生后,国家药品监督管理局可以依法决定对突发公共卫生事件应急所需防治药品实行特别审批。

适用程序

申请人应当向药品审评中心提出申请。符合条件的,药品审评中心按照程序公示后纳入突破性治疗药物程序。

· 申请附条件批准的,申请人应当就附条件批准上市的条件和上市后继续完成的研究工作等与药品审评中心沟通交流,经沟通交流确认后提出药品上市许可申请。

· 经审评,符合附条件批准要求的,在药品注册证书中载明附条件批准药品注册证书的有效期、上市后需要继续完成的研究工作及完成时限等相关事项。

· 审评过程中,发现纳入附条件批准程序的药品注册申请不能满足附条件批准条件的,药品审评中心应当终止该品种附条件批准程序,并告知申请人按照正常程序研究申报。

· 申请人在提出药品上市许可申请前,应当与药品审评中心沟通交流,经沟通交流确认后,在提出药品上市许可申请的同时,向药品审评中心提出优先审评审批申请。符合条件的,药品审评中心按照程序公示后纳入优先审评审批程序。

· 审评过程中,发现纳入优先审评审批程序的药品注册申请不能满足优先审评审批条件的,药品审评中心应当终止该品种优先审评审批程序,按照正常审评程序审评,并告知申请人。

对实施特别审批的药品注册申请,国家药品监督管理局按照统一指挥、早期介入、快速高效、科学审批的原则,组织加快并同步开展药品注册受理、审评、核查、检验工作。

政策支持

· 申请人可以在药物临床试验的关键阶段向药品审评中心提出沟通交流申请,药品审评中心安排审评人员进行沟通交流。

· 申请人可以将阶段性研究资料提交药品审评中心,药品审评中心基于已有研究资料,对下一步研究方案提出意见或者建议,并反馈给申请人。

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· 药品上市许可申请的审评时限为一百三十日;

· 临床急需的境外已上市境内未上市的罕见病药品,审评时限为七十日。

· 需要核查、检验和核准药品通用名称的,予以优先安排。

· 经沟通交流确认后,可以补充提交技术资料。

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其他要求

对纳入突破性治疗药物程序的药物临床试验,申请人发现不再符合纳入条件时,应当及时向药品审评中心提出终止突破性治疗药物程序;药品审评中心发现不再符合纳入条件的,应当及时终止该品种的突破性治疗药物程序,并告知申请人。

· 对附条件批准的药品,持有人应当在药品上市后采取相应的风险管理措施,并在规定期限内按照要求完成药物临床试验等相关研究,以补充申请方式申报。

· 对批准疫苗注册申请时提出进一步研究要求的,疫苗持有人应当在规定期限内完成研究。

· 对附条件批准的药品,持有人逾期未按照要求完成研究或者不能证明其获益大于风险的,国家药品监督管理局应当依法处理,直至注销药品注册证书。

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· 对纳入特别审批程序的药品,可以根据疾病防控的特定需要,限定其在一定期限和范围内使用。

· 对纳入特别审批程序的药品,发现其不再符合纳入条件的,应当终止该药品的特别审批程序,并告知申请人。

案例

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· 海正药业(股票代码:600267)的法匹拉韦片药品申报生产注册申请于2020年2月5日受理,2020年2月17日获得附条件批准上市并同时发放了批准文号,批准上市的适应症为:用于治疗成人新型或再次流行的流感。

· 该品种同时于2020年2月14日申报新型冠状病毒肺炎新适应症的临床研究,2020年2月17日该临床研究通过特别审批程序获得批准。

诺华旗下用于多发性硬化症治疗的创新药西尼莫德片于2019年2月18日获得国家药监局受理,后通过优先审评审批程序于5月11日批准上市,用于治疗成人复发型多发性硬化,包括临床孤立综合征、复发-缓解型疾病和活动性继发进展型疾病。

舒泰神(股票代码:300204)与子公司北京德丰瑞生物技术有限公司申报的BDB-001 注射液通过特别审批程序,于2020年2月7日收到国家药监局签发的《药物临床试验批件》,适应症为用于新型冠状病毒感染者降低重症肺炎的发生率、降低急性呼吸窘迫综合征的发生率。

结语

《办法》全面落实《药品管理法》等法律相关最新要求,是我国药品监管现代化法治化的重要一步,就审评审批程序进行优化,在加快新药上市注册的同时,通过协调各部门,提升对药品研制和上市后全生命周期的监管能力,形成职责明确、流程清晰、运行规范的监督管理体系,对保障药品安全有效和质量可控具有重要意义。

《办法》颁布后,与之配套的规范性文件和技术指导原则尚待出台,例如中药、化学药和生物制品的注册分类及申报资料要求、豁免药物临床试验的技术指导原则和具体要求、审评审批中涉及的技术要求等事项仍有待澄清,届时将进一步丰富技术指导原则体系,既为审评审批、核查检验提供技术与规范参考,又为支持行业发展、鼓励创新提供引导。

注释:


[1] 2015年5月29日,习近平总书记在主持中共中央政治局第二十三次集体学习时强调,要切实加强食品药品安全监管,用“最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责”,加快建立科学完善的食品药品安全治理体系。

[2] 根据《办法》第六条,省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责本行政区域内以下药品注册相关管理工作:(一)境内生产药品再注册申请的受理、审查和审批;(二)药品上市后变更的备案、报告事项管理;(三)组织对药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构的日常监管及违法行为的查处;(四)参与国家药品监督管理局组织的药品注册核查、检验等工作;(五)国家药品监督管理局委托实施的药品注册相关事项。

省、自治区、直辖市药品监督管理部门设置或者指定的药品专业技术机构,承担依法实施药品监督管理所需的审评、检验、核查、监测与评价等工作。

[3] 根据《药品注册管理办法》,生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法,以药代动力学参数为指标,比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂,在相同的试验条件下,其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。

[4] 目前针对药品豁免临床试验的条件和情形尚未出台有关明文规定,未来药品审评中心制定公布的豁免药物临床试验的技术指导原则和有关具体要求中应会对此部分进行澄清。


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